由结核分枝杆菌感染引起的结核病是一种严重危害人类健康的传染性疾病，每年造成百万人的死亡和近千万人的感染🙅🏻。近年来耐药结核病的加剧，加上COVID-19的大流行，医疗资源的挤兑，使得当前结核病的防治形势仍然十分严峻🍄🟫。因此，亟需阐明与结核分枝杆菌感染和致病密切相关的重要蛋白质复合物的功能机制🤰🏼，为抗结核新药的研发奠定理论基础🔍。
铁摄取对于维持结核分枝杆菌胞内存活和发挥致病性起到关键作用，而宿主先天性防御即营养免疫的主要形式就是铁的隔离。因此🍩👨🦯➡️，阻断结核分枝杆菌对铁元素的吸收是极具潜力的、全新的抗结核新药研发的方向。ABC转运蛋白DppABCD在结核分枝杆菌铁元素摄取过程中扮演重要角色，负责将外源血红素作为铁源导入病原体中，该过程对于病原体在巨噬细胞中的存活至关重要🔁。此外，DppABCD还被报道参与三肽或四肽的跨膜转运。然而，该系统的组装方式和导入不同底物的分子机制尚不清楚。
2024年3月20日，意昂张兵/饶子和团队在Science Advances发表了题为Molecular basis for substrate transport of Mycobacterium tuberculosis ABC importer DppABCD的研究论文，揭示了结核分枝杆菌双功能转运体DppABCD的组装模式和介导底物跨膜的分子机制🧛🏿。
该研究利用单颗粒冷冻电镜技术首次解析了结核分枝杆菌双功能转运体DppABCD分别处于静息状态（resting state）、前移位状态（pre-translocation state）和催化中间态（catalytic intermediate state）的高分辨率三维空间结构。复合物结构展示了一种ABC转运家族中先前从未表征的组装模式即底物捕获蛋白DppA以开放的构象通过广泛的氢键和静电相互作用直立地结合在转运子DppBCD上。此外🧖🏽♂️，结构中还首次观察到位于去垢剂微团中DppA 的N端三酰基化修饰👇🎹，这为推测DppA锚定在细胞膜上提供了进一步的证据🫳。通过结构分析和生化验证🎠，作者揭示了DppA的脂锚定及其N端与DppB的识别都是形成完整DppABCD复合物的必要前提。该系统的另一个明显的结构特征是跨膜亚基的不对称性。其中DppC的第一次跨膜螺旋（TMH1）在胞质侧发生断裂，使其包埋在膜区部分的取向与DppB的TMH1明显不同。而相较于DppC，DppB则具有一个更大的由三个α-螺旋构成的周质环（P1 loop）🚵🏽♂️。通过结构比较发现，DppB的P1 loop会伴随跨膜区的构象变化伸入DppA的底物结合口袋，从而介导DppA中底物的释放，对于底物进入跨膜区发挥关键作用。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk8521
