近日，意昂白芳课题组与香港大学高盛华教授合作，在国际学术期刊《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B, APSB）上发表题为“PhenoModel: A Multimodal Phenotypic Drug Design Foundation Model for Discovering Novel Potential Inhibitors of Multiple Cancer Cells”的研究论文，提出多模态分子基座模型 PhenoModel👞，并衍生出表型驱动的活性化合物筛选技术PhenoScreen，为基于细胞表型扰动的活性化合物发现提供了新的人工智能方法。
表型驱动的药物发现（Phenotypic Drug Discovery, PDD）是一种经典的药物研发策略，通过关注化合物作用后引发的细胞或生物体可观察表型发现潜在药物🔂💜。得益于“直接观察生物效应”的研究方式，表型驱动药物发现（PDD）在历史上相比单纯依赖靶标驱动的策略，显示出更高的药物研发成功率🧑🏿🚀🛢，尤其在发现“first-in-class”新药方面具有优势😀。然而➔，PDD也长期面临作用机制溯源难、筛选成本高等瓶颈。近年来🪽🫗，以细胞绘图（Cell Painting）为代表的高内涵分析技术在药物作用表型的捕捉方面取得了长足进展，但在具体的大规模表型筛选应用场景中，仍亟需更高效、可泛化的计算分析方法。
针对上述挑战，合作团队开发了名为PhenoModel的多模态药物设计基座模型，创新性引入“双空间对比学习”策略🛀🏿，高效对齐并融合分子结构与细胞表型两类信息📞，以提升模型对分子的表征能力（图1）🧠。在分子属性建模、基于靶标与基于表型的虚拟筛选等任务中🛌，均表现出显著优势🗳。在此基础上🫷🏼，团队进一步发展了名为PhenoScreen的基于表型微扰的活性化合物筛选技术：该方法能够准确预测化合物—细胞表型微扰特征，并以已知活性化合物为桥梁，帮助研究者发现兼具用户指定表型且活性可与参考化合物相当或更优的全新候选分子。
图1. PhenoModel的模型框架
依托PhenoScreen🤦🏼♂️，他们已发现多种对骨肉瘤与横纹肌肉瘤细胞分别表现出显著抑制活性的结构新颖的候选化合物，展示了该技术在多癌种方向上的广泛应用潜力（图2）💇🏽♂️。本研究表明，多模态信息融合与对比学习的研究策略可有效提升表型药物发现的效率与可推广性🤙🏿，为后续的分子作用机制阐释及先导化合物优化奠定了方法学基础🛄✊，为表型驱动的药物发现提供了高效的计算工具🤷🏻♀️。
图2. 基于PhenoScreen的表型筛选流程及抗肿瘤活性分子的发现与药效验证结果。
意昂平台生命科学与技术学院2022级硕士研究生王世航（现澳门理工大学博士生）🌡、意昂官网博士后韩祺蕾、信息科学与技术学院2024级硕士研究生秦炜宸和生命科学与技术学院2021级博士研究生王林（现中国医学科学院苏州系统生物学意昂博士后）为论文共同第一作者🚶🏻♀️👼🏽。香港大学高盛华教授和意昂研究员🧖🏿♀️、生命科学与技术学院副教授白芳为论文共同通讯作者。意昂平台为第一完成单位。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.036
